一、背景

新生兒和低齡兒在器官發育成熟度、體液組成、藥物代謝等方面與成人及其他年齡段兒科人群存在顯著差異。盡可能通過各種方法挖掘患兒臨床數據，結合建模與模擬技術，整合利用多源信息，科學推斷新生兒/低齡兒合理用法用量，可提升臨床試驗的成功率，同時避免因劑量不恰當給患兒帶來安全性風險。

通常采用外推法支持目標兒科人群藥物開發,然而，新生兒/低齡兒這一特殊群體在疾病表型和生物標志物/替代終點的年齡依賴性方面，明顯不同于其他兒科亞群，同時也具有器官功能快速發育等顯著特征，直接采用現有外推框架面臨一定困難。藥物研發需充分考慮該人群發育特征等帶來的用藥差異以及外推證據充分性等情形，同時臨床試驗實操層面存在諸多現實困難，亟需更加科學的研究范式，以滿足新生兒/低齡兒迫切的臨床用藥需求。

本指導原則適用于 2 歲及以下兒科人群藥物研發過程中的劑量推斷，旨在基于新生兒（包括早產兒）及低齡兒的病理、生理與發育藥理學特征，在外推理論和臨床開發策略基礎之上，綜合運用模型工具，提出劑量推斷系統性方法，減少不必要的臨床試驗風險，提升新生兒/低齡兒藥物開發的效率與可行性。

本指導原則通過描述已有研究數據、新生兒/低齡兒藥物劑量推斷所需的數據/信息缺口以及可以獲得的相關支持數據/信息的迭代過程；討論目標兒科人群生理發育特征、疾病特征、藥物藥理特性以及治療反應確定參考人群與目標兒科人群之間的相似性判斷；探討如何利用定量工具（包括建模與模擬以及其他統計方法）來填補知識空白和/或減少不確定性，以支持藥物在新生兒/低齡兒人群中安全性和有效性評價。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識。隨著科學研究的進展，指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、新生兒/低齡兒生理、病理及發育藥理學特征

（一）新生兒/低齡兒生理、病理特征

新生兒自母體分娩后，肺循環阻力顯著下降，右心房壓力降低，左心房壓力相對升高，卵圓孔和動脈導管在出生后數小時至數天內功能性關閉。動脈導管未閉是早產兒常見的循環系統問題，可進一步引起心力衰竭、肺水腫等。若肺血管阻力未能正常下降，可能導致持續性肺動脈高壓。早產兒肺表面活性物質缺乏時，可導致呼吸困難，發生新生兒呼吸窘迫綜合征。支氣管肺發育不良是早產兒最常見的長期呼吸問題。新生兒腸黏膜薄，容易過敏或感染，嚴重時可導致壞死性小腸結腸炎。早產兒的胃腸道發育相對不成熟，乳糖酶活性不足和胰脂肪酶水平較低，可引起腸道不耐受和影響營養攝入。新生兒的 UGT1A1 活性僅為成人 1%-2%，早產兒UGT1A1 活性更低，是新生兒黃疸的主要原因。

新生兒及嬰幼兒腦體積相對較大，但大腦發育尚未成熟。極早產兒和超早產兒血腦屏障不完善，脂溶性藥物、游離膽紅素及炎癥因子易透過，增加中樞神經系統損傷風險。新生兒和嬰幼兒器官功能和免疫系統發育尚不完善，易被病毒、細菌和真菌感染引起呼吸道感染、敗血癥、消化道感染、臍炎、皮膚感染等感染性疾病。免疫功能不穩定導致的疾病包括原發性或繼發性免疫缺陷病以及自身免疫性疾病。新生兒和嬰幼兒大部分內分泌腺體存在功能不足，可能會因激素缺乏引起疾病。新生兒及嬰幼兒泌尿系統結構和功能尚未成熟。腎小球和腎小管由于功能差，對電解質、水、葡萄糖、氨基酸的調節能力差，同時由于腎血流量低，可減少藥物及其代謝產物從體內的清除，加重藥物蓄積的風險。此外，部分遺傳性罕見病在新生兒及嬰幼兒期以危重癥、多發畸形或發育倒退等特征發病。隨著我國新生兒遺傳疾病篩查技術的持續進步，新生兒期正逐漸成為部分遺傳疾病臨床表型最早顯現及實施早期干預的關鍵階段。基因治療藥物的出現，為遺傳性疾病的早期精準治療提供了新的契機。

（二）新生兒/低齡兒的發育藥理學特征

新生兒/低齡兒出生時胎齡(GA)、出生后年齡(PNA)和體重是影響其藥代動力學（PK）特征的關鍵獨立協變量，因此，首先進行充分的發育藥理學評估，對該年齡段人群的劑量選擇與確定至關重要。

吸收：新生兒/低齡兒的發育變化會影響藥物的吸收。應充分考慮胃腸道環境（pH值和微生物群落）、胃腸運動（胃排空率和腸道運輸時間）、腸道代謝酶和轉運體、吸收部位表面積、膽道功能等因素對新生兒/低齡兒口服藥物吸收個體差異的影響。另外，皮膚、肌肉和脂肪的厚度、含水量和血流量等隨生長發育發生變化，可影響皮下、肌內等給藥的藥物吸收模式。

分布：新生兒/低齡兒身體內總水分和脂肪組織的變化不一定與總體重的變化成正比，可能影響水溶性和脂溶性藥物的分布容積。器官或組織(如大腦、肝臟)血流量在足月兒和早產兒之間可能會有所不同，從而導致藥物組織分布差異。隨著出生后的生長發育，白蛋白和α1 -酸性糖蛋白的濃度和結合能力會隨之變化，從而影響與藥物的結合比例。對于蛋白結合率高的藥物，還需評估血清蛋白水平對藥物PK的潛在影響，必要時考慮實際的藥物游離濃度。 

代謝：藥物代謝通常發生在肝臟，也可能發生在血液、胃腸道、腎臟、肺和皮膚等器官中。以肝臟為例，藥物代謝主要取決于肝臟代謝酶和轉運體、肝血流量、血漿蛋白水平等。新生兒/低齡兒代謝酶的成熟模式并非隨年齡呈線性變化，具有特定的個體發育學特征。代謝酶相對表達豐度的差異導致藥物主要代謝途徑及其占比有所不同，例如CYP3A7在胎兒和新生兒期高表達，但在成人肝臟中極少能檢測到；另外在出生至嬰兒期間不同代謝酶亞型的成熟速率不同，也會影響各代謝途徑的占比。各項生理指標的發育變化最終呈現為不同于大齡兒童和成人的藥物代謝速率。 

排泄：腎臟的藥物排泄是腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收的綜合體現。腎小球濾過與腎小管分泌功能發育不同步，并且兩者不僅因GA、PNA和/或矯正年齡（PMA）而有不同程度的發育成熟，還受到圍產期（如宮內生長發育遲緩）相關因素影響。由于出生時的血流動力學變化，腎小球濾過率（GFR）在出生后的前兩周內迅速增加，之后體表面積校正的GFR緩慢增加，直到1至2歲達到成人水平；而腎小管功能的成熟通常比GFR成熟需要更長時間。因此，應關注轉運體的個體發育差異對藥物PK的影響，已知為轉運體底物的藥物在新生兒體內的PK信息可幫助闡明相關轉運體的個體發育情況。肺和胃腸道/膽道排泄途徑對某些藥物也很重要，并可能受到這些器官系統個體發育的影響。此外，藥物作用的靶器官和組織的清除率在新生兒/低齡兒和大齡兒童及成人之間也可能有所不同。除體重外，清除率作為年齡(PMA和PNA)的函數通常對確定每個新生兒/低齡兒亞組劑量具有重要價值，并且可根據PNA快速調整。

三、劑量推斷研究方法

（一）總體考慮 

基于新生兒/低齡兒人群的特殊性，通常采用“有限數據最大化利用與風險最小化平衡”原則，首先對研究藥物既往可用臨床研究資料、科學文獻等多方面的數據信息進行充分調研，并通過多種途徑盡量獲取目標人群臨床數據，結合定量藥理學方法對上述信息深入挖掘利用，可遵循劑量預測、驗證優化、確定最終劑量方案的步驟，完成新生兒/低齡兒劑量推斷。 

對于藥理作用明確且安全性較好的藥物，基于新生兒/低齡兒與成人或其他大齡兒童群體疾病進程、藥物藥理作用以及治療反應的相似性，建議參考相關指導原則，采用暴露量匹配原則進行劑量推斷。當目標人群數據/信息缺口較大，無法采用上述方法進行外推時，需盡可能通過臨床試驗和/或廣泛的臨床實踐獲取目標人群 PK 和/或生物標志物、臨床終點或替代終點數據，采用特定的定量藥理學方法進行劑量推斷，綜合評估選擇合理的給藥劑量。獲得藥物在新生兒/低齡兒的關鍵 PK 數據，是支持該類人群劑量推斷的重要環節。在新生兒/低齡兒人群中開展常規臨床試驗可能存在一定難度，但在安全性可控的情況下，通過臨床診療過程中的機會性采血等方法，收集目標人群的 PK和/或藥效學（PD）數據，結合定量藥理學模型分析，是目標人群劑量推斷最直接的方法。當無法通過上述方法收集 PK數據時，也可通過經臨床試驗數據定量驗證過處置機制的生理藥代動力學模型等定量藥理學方法預測目標人群的暴露量，此時需謹慎應用。

由于在低齡兒，尤其新生兒中采用異速放大法預測劑量準確性不足，核心原因是 PK 發育動力學規律呈現不規則特征。因此，在新生兒/低齡兒劑量方案推斷時，首先需要明確顯著影響藥代動力學/藥效學（PK/PD）特征的關鍵敏感環節（如代謝酶、轉運體或受體豐度/活性，可基于成人數據建立的模型進行敏感性分析），然后通過不同來源數據建立關鍵敏感環節的發育動力學定量方程，以供不同模型方法整合該定量特征進行預測，多種模型方法的聯合應用和相互印證可在一定程度上減少不確定性。隨著后續臨床試驗/研究逐步積累目標人群數據，可基于模型進一步優化發育動力學方程，然后使用優化后的發育動力學方程，綜合考慮有效性和安全性特征，進行更準確給藥方案的推斷。新生兒/低齡兒對藥物安全性非常敏感，劑量推斷和臨床試驗均需特別慎重。通常建議采用逐步遞進的策略，先利用定量藥理學模型預測藥物暴露量和/或效應，然后結合臨床試驗和/或廣泛的臨床實踐獲取目標人群 PK、PD 或臨床終點數據進行驗證，并根據研究結果對初步假設進行修正，形成“學習-確認”的動態循環，在保證安全性的前提下逐步優化給藥方案。值得關注的是，對于安全性風險較高的藥物，應盡量采用臨床試驗數據進行驗證。

（二）建模模擬分析

在新生兒/低齡兒藥物研發領域，建模與模擬技術能夠為臨床試驗決策提供定量化、個體化的有力支持，從而有效提升臨床試驗的科學性和精準性。借助定量藥理學方法，通過外推理論，可預測新生兒/低齡兒的合理劑量，進一步提升臨床試驗的成功率和安全性。在實際操作階段，通常已驗證的成人模型需優先在青少年中優化并驗證，進而在大齡兒童中進行優化/驗證，最后進行≤2 歲低齡兒的外推，可增加預測的可靠性。年齡是用以描述新生兒/低齡兒生長發育潛在影響的最重要的分層依據。因此，在數據分析時推薦將年齡盡可能作為連續型協變量加以考慮。通常不推薦直接使用成人模型甚至動物模型進行新生兒/低齡兒劑量推斷。但在某些特殊情況下比如針對新生兒/低齡兒遺傳疾病的體內基因治療藥物，可能不會在成人或大齡兒童開展研究，從而缺乏其他人群臨床研究數據，則可能參考臨床前動物模型數據或其他科學方法對新生兒/低齡兒劑量進行合理推斷，但需提供更加嚴格的風險評估，建模階段可考慮利用不同定量藥理學方法進行外推，通過敏感性分析，進行模型結果的對比評估，以增加模型外推可靠性，建議盡早與監管機構溝通討論。

1. 群體藥代動力學分析

群體藥代動力學（PopPK）模型是新生兒/低齡兒劑量推斷的重要經驗性方法。該方法可定量整合已有的多維度信息（例如，成人數據、年長兒童數據、發育特征信息等），通過合理外推預測，來支持新生兒/低齡兒的給藥方案選擇和采樣方案設計；整合新獲取的新生兒/低齡兒 PK 特征數據，定量解析內外部因素對其 PK 行為的影響，進而通過模型仿真進行該人群的給藥方案優化。

在使用來自成人或其他年齡段兒童等的 PopPK 模型對新生兒/低齡兒的 PK 特征進行預測時，不但要考慮異速放大法中體重對模型參數的影響，還要針對藥物的特征考慮發育的影響，在選擇合適的發育學公式時，需要注意其適用條件和建立時的數據來源，同時也建議通過敏感性分析來判斷不同發育學公式對預測結果的潛在影響。相較于其他年齡組，新生兒可能存在顯著的吸收差異，口服給藥 PopPK 研究時需要特別注意。將年齡作為協變量進行考察時，建議考慮使用GA、PNA 和/或 PMA 作為表征年齡的指標。另外，鑒于新生兒/低齡兒的年齡和體重強相關，需注意協變量共線性對建模結果的影響。

此外，新生兒/低齡兒臨床試驗往往樣本量小、采血點稀疏，在臨床試驗方案采樣設計階段，盡早考慮 PopPK 模型所需數據，將合理外推得到的 PopPK 模型與優化采樣設計方法相結合，可以為臨床試驗設計提供更高效的采樣方案和更合理的給藥方案，從而改善研究的可操作性與安全性。此外，如果新生兒/低齡兒的樣本量和/或 PK 數據量非常有限，在對模型進行優化或者更新時，可以考慮使用將來自于成人或者其他年齡段兒童的模型結果作為先驗信息的基于貝葉斯估計的方法。

2. 生理藥代動力學分析

生理藥代動力學（PBPK）模型是兒科藥物研發中常用的一種機制性定量分析工具，該模型通過整合兒科人群的解剖學、生理學、疾病改變，以及藥物理化性質和吸收、分布、代謝及排泄（ADME）機理等信息，經過 PK 數據（如成人或大齡兒童的單次、多次給藥 PK 研究或食物影響研究）、機制性數據（如藥物相互作用、物質平衡研究）充分驗證后，可用于：（1）敏感性評價，有效整合所有潛在影響 PK 特征的生理病理參數，全面篩選顯著影響 PK 的生理因素，并支持構建發育動力學方程；（2）在沒有任何新生兒/低齡兒數據時，進行濃度預測和劑量推斷；（3）在獲得少量新生兒/低齡兒數據時，進一步優化發育動力學方程，以實現更準確的劑量推斷。 

在構建新生兒/低齡兒 PBPK 模型時，需明確目標人群敏感系統參數（如器官、代謝酶及轉運體表達水平等）的動態發育規律，并科學評估不同消除途徑所涉及代謝酶和轉運體對藥物清除率的貢獻比例，同時考慮疾病狀態對藥物 ADME過程的潛在影響。對于建模軟件中兒科系統參數（如代謝酶發育曲線）的來源可靠性及潛在種族差異應謹慎評估。此外，應清晰闡明模型結構、系統參數與藥物 ADME 屬性等方面的基本假設，并借助敏感性分析評估關鍵參數或不確定參數對預測結果的影響，從而全面把握模型的穩健性與不確定性，制定合理的風險控制策略。若存在已知 PD 信息，在 PD 特征隨年齡變化的情況下，應盡可能將 PD 與 PBPK模型進行整合。可采用迭代優化策略，不斷融入新數據與認知，持續完善模型，以提升劑量推斷的準確性。 

3. 基于模型的薈萃分析

基于模型的薈萃分析（MBMA）結合了薈萃分析、建模模擬和統計學原理，通過模型化分析綜合多種來源的數據（文獻匯總水平的數據或個體水平數據），為劑量推斷提供證據支持。例如，可以廣泛收集文獻或公開數據，包括研究藥物、同類藥物及不同類別藥物在相同或不同疾病中的數據，通過 MBMA 方法建立和比較新生兒/低齡兒與大齡兒童/成人的疾病進展模型、暴露-效應關系，評估新生兒/低齡兒與大齡兒童或成人在疾病、治療反應和暴露-效應方面的相似性，為基于暴露量匹配的劑量推斷前提假設提供證據支持。MBMA 還可綜合同類藥物臨床前不同種屬的動物實驗數據以及兒科和成人數據，建立 PopPK 模型，估算適合新生兒/低齡兒的體重異速放大系數或與器官成熟度相關的發育公式，從而幫助推斷新生兒/低齡兒的給藥劑量。當新生兒/低齡兒的臨床研究需以生物標志物為替代終點時，生物標志物與療效終點之間的相關性或轉換關系也可通過 MBMA 進行定量分析以支持劑量推斷。需要注意的是，MBMA 建模的可靠性依賴于充足的數據量和廣泛的協變量分布。當文獻數據量不足或關鍵協變量（如年齡、體重等）的分布范圍有限時，將影響模型的穩健性和外推能力。因此，應仔細評估數據的分布特征和研究質量，全面評價 MBMA 證據的可靠性和適用范圍。

（三）模型風險評估

新生兒/低齡兒人群在預測劑量下的安全有效性是藥物臨床研究的核心問題，由于研究藥物在兒科尤其是新生兒/低齡兒人群的安全性信息十分有限，考慮到兒科人群、治療領域和藥物性質的差異，以及建模模擬方法外推結論可能存在的局限性，需要對擬采用的給藥劑量進行充分評估，并通過臨床研究和/或廣泛的臨床實踐進行科學驗證。值得注意的是，無論兒科人群和成人之間在疾病和治療反應相似性方面的證據是否充分，均建議充分考慮藥物作用機制、PK 信息以及靶器官、毒性器官等生理成熟程度相關信息，以綜合評估采用建模模擬方法進行劑量方案推斷的不確定性。

新生兒/低齡兒人群的定量藥理學模型開發需要深入了解靶器官和組織以及藥物和/或代謝產物 ADME 過程所涉及的核心敏感生理參數的發育動力學特征（如代謝酶/轉運體功能、腎功能、心輸出量、血流量等），當相關信息存在缺口時可能會限制模型模擬的應用潛力。隨著藥物研發的不斷推進以及對疾病生理等認知的不斷深入，目標人群數據的不斷豐富，相關數據可納入模型分析，使劑量方案的合理性得到進一步驗證。因此新生兒/低齡兒采用模型模擬進行劑量推斷時，可信度的評估非一次性評價，需持續收集研究藥物相關數據，嚴格遵循“學習-確認”循環模式。

（四）暴露-效應特征綜合評估

在新生兒/低齡兒獲得部分生物標志物或臨床終點（包括替代終點）數據后，可通過比較新生兒/低齡兒達到成人或大齡兒童推薦治療劑量下的藥物暴露量時，是否產生與成人或大齡兒童相似的治療反應，進行暴露-效應特征綜合評估，從而判斷新生兒/低齡兒劑量方案是否恰當。此時，目標人群生物標志物、臨床終點或替代終點數據對于劑量推斷具有至關重要的作用。如果相關臨床終點不能直接測量，那么可以考慮使用合適的生物標志物(如果有)。由于新生兒及低齡兒的特殊性，其病理特征及生物標志物等可能與成人或大齡兒童不同。給予新生兒的藥物會影響多個器官系統，可以評估多種生物標志物。在新生兒中，藥物靶向的組織和器官的個體發育對于預測藥物效應的潛在程度至關重要。應盡可能通過臨床試驗和/或臨床實踐中獲得的數據（如生物標志物），然后結合預先評估的暴露量數據，采用定量藥理學模型化分析（如 PK/PD 關系分析）更深入的了解藥物暴露與效應之間的關系，進而推斷藥物在新生兒/低齡兒中合理的給藥劑量。然而，當觀察到新生兒/低齡兒中的藥物暴露量與成人或大齡兒童相似，但治療反應不同時，可以通過趨勢性比對分析判斷兩個人群之間治療反應的趨勢是否一致。如果趨勢一致，可以基于安全性考量并結合獲益-風險評估進行劑量推斷。

四、臨床樣本采集及數據收集與應用

新生兒/低齡兒劑量方案推斷須基于臨床研究或廣泛的臨床實踐中獲得的數據，因此其數據數量和質量是影響劑量方案推斷結果可信度的關鍵因素。根據數據來源不同，新生兒/低齡兒臨床數據主要包括申辦方發起的藥物臨床試驗數據和臨床實踐中獲得數據等。基于數據質量和監管可及性層面的考慮，用于支持藥物注冊的藥物臨床試驗數據可作為用于劑量方案推斷的主要參考依據，廣泛的臨床實踐產生的數據可作為新生兒/低齡兒劑量方案推斷的重要依據。 

原則上而言，與所有臨床試驗相同，新生兒/低齡兒臨床試驗也需要盡量避免偏倚，從倫理學考慮，新生兒/低齡兒臨床試驗在滿足評價要求的前提下，盡可能遵循“樣本量最小、標本最少、痛苦最小”的原則。新生兒/低齡兒臨床試驗中需盡量減少侵入性操作并采取疼痛預防措施，如疼痛無法避免，則需進行規范評估、監測及適當干預。如使用非侵入性方法或替代標志物，需經過驗證或認可。此外，新生兒/低齡兒臨床試驗應在具備豐富經驗、專業知識和臨床資源的臨床研究機構開展，以確保受試者保護與醫療支持的專業性。 

（一）生物樣本采集

在新生兒/低齡兒臨床試驗中，血液樣本通常是主要收集對象。早產兒與足月兒血容量極低，且常因疾病狀態需頻繁采血而導致貧血，應盡量減少采樣次數及單次采血量。通常單個受試者單次采樣失血量不應超過總血容量的 1%；4 周內與試驗相關的失血量（包括操作過程中的血液損耗）一般不應超過總血容量的 3%，必要時經研究者論證后可根據具體研究情況適當增加采血容量，但不應超過總血容量的 10%。若研究者需偏離關于采血容量的建議，應進行合理性論證。新生兒采血需要監測其實際失血量。輸血或補充鐵劑/促紅細胞生成素不可作為增加采血量或頻率的理由。此外，還可考慮通過利用機會性采血、改良采樣技術、提高分析方法靈敏度等不同途徑降低對患兒采血容量的需求，提高臨床試驗可行性。實際采血操作的可行性需結合患兒狀態綜合評估。采樣應由受過培訓的研究者進行，采樣的嘗試次數應受限。采樣時間和采樣次數應在試驗方案中確定。應合理設計采樣時間，盡量避免連續有創操作和同一天內多次采樣，以減少患兒痛苦，降低醫源性并發癥的風險。

（二）關鍵參數及相關協變量數據收集

新生兒/低齡兒發育迅速、個體差異大，獲得生物樣本寶貴。為使 PK 和/或 PK/PD 的模型具有較高可信度，盡可能提高預測結果的準確度，在臨床試驗開展時，應同時收集研究所需 PK、PD 以及顯著影響 PK、PD 和 PK/PD 關系的相關協變量數據。對于口服藥物而言，需注意新生兒/低齡兒的吸收過程可能存在顯著年齡差異或亞群的吸收延遲；因新生兒/低齡兒與大齡兒童在表觀分布容積上存在顯著差異，對于藥物峰濃度（Cmax）顯著影響安全性或療效的藥物，應進行充分評估；應盡可能評估高度蛋白結合活性物質的蛋白結合情況，以能夠測量游離藥物濃度；還應考慮載體蛋白的未成熟表達；對于在成人中具有高蛋白結合率且代謝迅速的藥物需特別關注，因其在新生兒/低齡兒體內可能存在顯著差異；根據藥物特性，可能需區分負荷劑量（對應較大的表觀分布容積）與較小劑量或延長間隔的維持劑量（對應較低的總清除率）。臨床試驗中應盡可能收集潛在的協變量信息。常見協變量信息包括：PNA、PMA、GA、體重、體表面積、腎功能、基因型、合并用藥、疾病因素、白蛋白、血清膽紅素、喂養模式（配方奶或母乳、母體飲食影響）等。此外，輸血、血漿擴容劑或白蛋白的使用等臨床操作可能通過影響血管內容量，從而改變高蛋白結合率藥物的蛋白結合狀態，在進行協變量信息收集時建議盡可能記錄和識別可能干擾或改變PK 行為的潛在因素。鑒于新生兒/低齡兒發育迅速，建議盡可能收集多時間點的協變量信息。 

（三）臨床實踐中相關數據收集

考慮到新生兒/低齡兒人群開展前瞻性干預性臨床試驗可能存在入組困難、操作困難、退出率高等問題，廣泛的臨床實踐是獲取該類人群臨床數據的重要補充，但可能存在研究數據質量參差不齊、異質性高、混雜因素多等問題。因此在臨床實踐中收集數據時，需重點關注數據質量問題。建議設計嚴謹的數據收集方案，制定標準操作規程以及統一且明確的數據采集流程。此外，數據管理方面也需要嚴格的質量控制和質量保證。 

（四）數據應用

臨床研究中收集的新生兒/低齡兒人群生理病理相關參數、PK、PD 等數據可支持劑量推斷模型的構建，也可用于劑量推斷或對劑量推斷結果的驗證。通常情況下干預性臨床試驗，尤其是來自隨機對照臨床研究的臨床證據級別較高。通常定量藥理學模型的構建需要收集臨床研究數據以獲取不同程度的支持。除模型構建過程需應用相關臨床研究數據外，還推薦使用收集的臨床數據對模型假設和模型結果進行驗證。每個階段收集的臨床數據都可以用于前一階段模型的驗證，并通過迭代法將新數據和新知識整合進已有模型，然后應用于下一階段的劑量推斷。此外，新生兒/低齡兒研究時，建議基于發育動力學理論采用不同年齡兒童的臨床數據進行不同階段模型的構建。還應重視在新生兒/低齡兒人群收集到的異常值價值，例如意外的藥物暴露（意外攝入等）所產生的異常值將提供獲得安全性和藥動學信息的機會，并且能最大程度了解與劑量有關的不良反應。

五、安全性風險考量

新生兒的劑量選擇需結合其 PMA 和 PNA 因素考慮。由于新生兒生長發育的快速變化，在出生后數日內可能出現顯著的體重、體表面積及身體成分的變化，固定劑量或長期維持劑量可能因生理變化導致療效不足和/或安全性風險，因此可能需要在短時間內調整劑量，可能需要采用諸如劑量滴定、適應性設計等給藥方案或開展治療藥物監測（TDM）。TDM在已知藥物具有毒性或預計新生兒暴露量較高時可發揮重要作用。新生兒和嬰幼兒時期為人體生長和生理發育的關鍵時期，成人或其他人群的短期安全性評價可能無法確定這部分人群中的重要不良反應。藥物的作用機制、靶器官或組織、體內過程和/或代謝產物蓄積以及注射給藥時的疼痛刺激等可能影響患兒的長期神經系統發育。研究藥物也可能通過影響軟骨細胞分化或激素分泌等多種機制干擾生長發育進程。研究者和申辦方應考慮并評估研究藥物對新生兒/低齡兒長期生長和生理發育的潛在影響。

六、其他考慮

（一）新生兒亞組人群

新生兒基本生命體征、實驗室檢查參數等與大齡兒童和成人不同，該群體的生物標志物/替代終點以及安全性指標顯著區別于其他兒科亞群以及成人，需要予以特殊考量。此外，根據藥物和疾病特征的不同，可能需要對受試人群進行其他分層分析。臨床試驗通常需要根據研究對象的發育藥理學特征及相關影響因素進行分層。因為早產兒和足月兒的 PK 和 PD 特征不同，可以按照早產兒和足月兒進行分層。GA 和出生體重也是影響發育藥理學特征的重要因素，可以對早產兒按照GA 及出生體重做進一步分層分析。PK 和 PK/PD 數據應與相關的協變量（如年齡，體重等）進行關聯分析。此外，在生長曲線的兩個極端（例如，小于胎齡兒和大于胎齡兒）之間的差異也會影響發育生理學和藥理學。上述因素可能影響器官與組織的反應性以及藥物的體內過程，在某些藥物開發設計時，可對新生兒群體分層方案進行適當調整以應對異質性。

（二）臨床相關指標考量

在臨床試驗過程中需關注發育毒性與給藥的相關性。需特別注意“發育特異性不良反應”。新生兒/低齡兒群體各器官（肝，腎，中樞系統，骨骼等)仍在發育，藥物易造成“成人中罕見但在新生兒/低齡兒中常見”的毒性。藥物對生長發育的影響可能延遲出現，需要比一般成人試驗更長的隨訪期。根據研究藥物具體情況，建議考慮至少在試驗開始和結束時采用相同的標準對受試者進行神經系統發育和生長發育的評估，并對相關指標進行隨訪。新生兒/低齡兒的生長發育隨著日齡/月齡動態變化，終點指標的設定需要結合生長發育曲線綜合考慮。在不影響療效評估的情況下，盡量選擇非侵入性終點。由于新生兒/低齡兒無法表達主觀感受，疾病療效常體現為“生理性恢復”而非“癥狀緩解”，所以建議多采用功能性指標。

（三）境外數據應用

國外新生兒/低齡兒人群藥物臨床研究數據對于支持國內藥物的研發具有重要意義。若藥物在國外成人和兒科人群中都有應用且藥物在相應國內人群中的安全、有效性已確認，建議綜合國外兒科人群的臨床研究數據，重點考察建立成人和兒科人群劑量-暴露-效應關系的相似性和種族差異，以支持藥物在國內兒科人群中的安全、有效性及劑量選擇。

參考文獻

[1] 原國家食品藥品監督管理總局. 成人用藥數據外推至兒科人群的技術指導原則. 2017.

[2] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 成人用藥數據外推至兒科人群的定量方法學指導原則（試行）. 2023.

[3] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 兒科用藥臨床藥理學研究技術指導原則. 2020.

[4] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 生理藥代動力學模型在兒科人群藥物研發中應用的技術指導原則. 2023.

[5] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）. 2020.

 [6] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 用于產生真實世界證據的真實世界數據 指導原則（試行）. 2021.

[7] International Council for Harmonisation of Technical 480 Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. E 11A: Pediatric Extrapolation. 2024.

[8]. FDA. Drugs for the Treatment of Partial Onset Seizures: Extrapolation of Efficacy from Adults to Pediatric Patients 1 Month of Age and Older. 2024.

[9] FDA. General Clinical Pharmacology Considerations for Neonatal Studies for Drugs and Biological Products Guidance for Industry. 2022.

[10] FDA. Considerations for Long-Term Clinical Neur odevelopmental Safety Studies in Neonatal Product Develop ment Guidance for Industry. 2024.

[11] EMA. Guideline on the investigation of medicinal products in the term and preterm neonate - First version. 2010.

[12] Smits A, Annaert P, Cavallaro G, et al. Current knowledge, challenges and innovations in developmental phar macology: A combined connect4children Expert Group and European Society for Developmental, Perinatal and Paediatri c Pharmacology White Paper. Br J Clin Pharmacol. 2022;8

   附錄：術語表

新生兒期（neonatal period）：對于足月新生兒（37-42 周），出生日加 27 天；對于早產兒，自出生起至月經后胎齡達到預產期（40 周）加 27 天。胎齡（gestational age，GA）：從末次月經的第一天起至出生日期的時間，通常以周為單位表示。胎齡在出生時通過“最佳產科估計”方法（包括末次月經第一天、母體體格檢查、產前超聲檢查、輔助生殖史等）以及特定的出生后體格檢查確定。如果通過輔助生殖技術實現妊娠，則胎齡從受孕日期前兩周起計算。出生后年齡（postnatal age，PNA）：從出生日起計算的年齡（以天、周、月或年表示），即實際年齡。矯正年齡（postmenstrual age，PMA）：從末次月經第一天起至評估當天的時間，即出生時胎齡（GA）加上出生后年齡（PNA），通常以周為單位表示。

低齡兒：本指導原則中指 2 歲及以下的嬰幼兒，新生兒除外。足月兒（term infant）：足月兒指 GA 37-42 周。早產兒（preterm infant）：早產兒指 GA<37 周（等于或小于妊娠 36 周零 6 天）。圍產期（perinatal period）：從胎兒體重達到 1000 克（相當于足 28 妊周的胎齡到生后足 7 日之末，滿 168 小時）。

發育藥理學（developmental pahrmacology）：指研究在兒童整個年齡段內，機體發育成熟過程對藥物代謝（藥代動力學，PK）和藥物作用（藥效學，PD）所產生影響的重要學科。發育動力學（ontogeny function）：是指采用數學函數對藥物藥動學及藥物反應相關的生理參數在個體發育全過程（從胎兒期至成年）中的系統性變化進行定量表征。該函數旨在刻畫諸如代謝酶活性、轉運體表達、受體豐度及器官大小等參數隨年齡等生長指標的連續變化過程。

“學習-確認”循環（Learn and Confirm Cycle）：“學習”是指利用模型化或非模型化方法對數據進行分析，形成初步認識與假設；“確認”是指基于已有知識設計并實施試驗，用新的試驗數據加以驗證并用于支持新一輪的“學習”。“學習”和“確認”相互印證并反復循環迭代，構成能夠持續優化劑量推斷與臨床決策的循環過程。

來源：CDE

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